喜樹鹼（camptothecin）之結構式如下，請回答下列問題： 喜樹鹼是一個典型的「on again-off again」抗癌藥，請解釋何謂on again-…

題目

喜樹鹼（camptothecin）之結構式如下，請回答下列問題： 喜樹鹼是一個典型的「on again-off again」抗癌藥，請解釋何謂on again- off again？（5 分） 請問抗癌藥理作用機轉？（2 分）說明無法於臨床上使用的原因？（3 分） 請畫出類似物topotecan 與irinotecan 之結構式。（5 分） 請解釋irinotecan 為何會有早期腹瀉（early diarrhea）與晚期腹瀉（late diarrhea）之副作用？（5 分） N N N N N N H3C OCH3 O NH2 H2N F O H N O CH3 H3CO OH N CH3 H3C CH3 HO N H O S N OH H H NH O CH3 H3C CH3 O HN CH3 CH3 H

參考解答（AI 生成，非官方）

• 一、on again-off again 之意：camptothecin 屬第一型拓樸異構酶毒劑（topoisomerase I poison）。Top1 與 DNA 形成共價可切割複合體（cleavable complex）造成單股斷裂以鬆弛超螺旋，正常隨即再接合（religation）。藥物嵌入並穩定此複合體使斷裂狀態「on」；一旦藥物解離或濃度下降，複合體可逆地再接合而「off」。故活性高度依賴給藥期間與 S 期複製叉碰撞，屬時程依賴（schedule-dependent），需持續暴露，因而發展出低劑量延長輸注與口服劑型。
• 二、抗癌機轉：於 S 期，複製叉撞上被穩定的 Top1-DNA 複合體，單股斷裂轉為雙股斷裂，活化 ATM/ATR 與 p53，使細胞停滯於 G2/M 並走向凋亡；同時阻礙轉錄。屬細胞週期特異性藥物。
• 三、無法臨床使用之原因：內酯（lactone）E 環在生理 pH 下開環成羧酸鹽（carboxylate）而失去活性，且易與血漿白蛋白結合；水溶性差、不易配製；毒性大且治療窗窄（骨髓抑制、出血性膀胱炎、嚴重腹瀉）；對實體瘤穿透與反應有限。故須以類似物改善溶解度與穩定性。
• 四、topotecan 與 irinotecan 結構描述（請依描述繪製）：兩者均保留 camptothecin 之 A 至 E 五環骨架、E 環 α-羥基內酯及 C-20 三級醇之（S）立體中心。Topotecan 於 A 環 C-10 接羥基、C-9 接二甲胺甲基（dimethylaminomethyl），鹼性側鏈提高水溶性。Irinotecan 於 C-7 接乙基、C-10 接 4-(1-piperidino)-1-piperidinocarbonyloxy 之胺基甲酸酯側鏈，為水溶性前藥。繪圖須標明含氮之 C、D 環、內酯環與 C-20 構型。
• 五、腹瀉機轉：早期腹瀉發生於輸注中或 24 小時內，屬膽鹼性（cholinergic），因 irinotecan 及其羧酸型抑制乙醯膽鹼酯酶，造成流涎、腹痛、水樣瀉，可用 atropine 預防。晚期腹瀉多在給藥後 3 至 11 天，主因活性代謝物 SN-38 在腸道累積：肝內 UGT1A1 葡萄糖醛酸化為 SN-38G 排入膽汁，腸菌 β-glucuronidase 去接合再生 SN-38 而毒殺黏膜；UGT1A1*28 變異者風險更高，以 loperamide、octreotide 處理。

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